Le cellule tumorali possono modificare il proprio metabolismo per adattarsi alle condizioni avverse e sviluppare resistenza ai trattamenti. Uno studio pubblicato su Nature Communications ha individuato un possibile punto debole di questo processo nei tumori del rene e del fegato, aprendo una prospettiva per future strategie terapeutiche mirate alle dipendenze metaboliche delle cellule resistenti.
La ricerca è stata condotta nell’ambito di una collaborazione internazionale coordinata da Giuseppe Filomeni, professore associato di Biochimica al dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata e direttore di ricerca al Danish Cancer Institute di Copenaghen. Tra i principali ricercatori coinvolti figura Chiara Pecorari, formatasi a Roma Tor Vergata e poi impegnata nella ricerca presso l’istituto danese, dove ha conseguito il dottorato e ha preso forma il lavoro alla base dello studio.
Il meccanismo della resistenza
Gli autori hanno esaminato il modo in cui alcune cellule dei tumori renali ed epatici cambiano il metabolismo per sopravvivere all’azione dei farmaci. Al centro del meccanismo c’è la perdita della proteina Akr1A1, una mutazione che modifica i processi cellulari e favorisce, tra gli altri effetti, l’accumulo di metilgliossale, una molecola altamente reattiva che può essere prodotta spontaneamente dall’organismo.
L’aumento del metilgliossale rafforza i sistemi cellulari di risposta allo stress. In questo modo le cellule tumorali riescono a tollerare meglio le condizioni sfavorevoli e a resistere ai farmaci normalmente utilizzati contro il cancro del rene e del fegato. L’adattamento, tuttavia, comporta anche un costo: quando presente in quantità elevate, la molecola può diventare dannosa e rende le cellule particolarmente dipendenti dai meccanismi che la neutralizzano.
Una possibile vulnerabilità
Negli esperimenti descritti nello studio, l’interferenza con questi sistemi di neutralizzazione ha reso nuovamente vulnerabili le cellule tumorali resistenti ai trattamenti. L’effetto è stato osservato sia in modelli cellulari derivati da tumori umani sia in modelli preclinici, indicando che la dipendenza metabolica potrebbe diventare un bersaglio da affiancare alle terapie già disponibili.
Il principio individuato dai ricercatori è che una mutazione capace di offrire un vantaggio alla cellula neoplastica può, allo stesso tempo, costringerla a fare maggiore affidamento su un’altra via metabolica. Colpire questa dipendenza potrebbe quindi trasformare una caratteristica acquisita durante la resistenza in un elemento di fragilità.
I risultati non equivalgono però alla disponibilità di una nuova cura per i pazienti. Saranno necessari ulteriori studi per validare il meccanismo e stabilire quali tumori e quali persone possano trarre beneficio da questo approccio. La ricerca indica comunque una possibile direzione per lo sviluppo di trattamenti combinati, con farmaci antitumorali affiancati da molecole in grado di intervenire sulle nuove dipendenze metaboliche delle cellule resistenti.
